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开云「中国」Kaiyun官网登录入口在患有慢性抑郁症的东谈主的大脑中-开云「中国」Kaiyun官网登录入口

发布日期：2026-03-05 17:13 点击次数：51

开云「中国」Kaiyun官网登录入口

利维坦按：

文中说起的氯胺酮在公众中的名声的确不太好，不外，自从好意思国食物与药品料理局（FDA）2019 年批准了氯胺酮的 S 型对映体艾氯胺酮用于难治性抑郁症的调养后，公众对于氯胺酮的印象终于得到了改动。氯胺酮快速且强效的抗抑郁作用，给患者带来了新的但愿，高出是对于那些有自裁企图的抑郁病东谈主，它为其他物理或神志调养的起效争取到了贵重的缓冲时辰。

其实早在 1956 年，科学家们就一经发现了一种新的麻醉药，即所谓的环己胺类药物。这类药物中的第一个即是所谓的苯环己哌啶（PCP）。1962 年，一种新的化合物被发现 ( Ci-581 ) ，它领有 PCP 的总共优点，但莫得严重的不良反作用，如重度高亢和严重神经病等。这种新的药物终末被定名为氯胺酮。在其初步研究中，袭取氯胺酮的几名受试者将其嗅觉刻画为：他们"莫得胳背和腿"。其他东谈主嗅觉"他们像故去一样"，并履历了灵活的幻觉。这些刻画使得研究东谈主员创造了一个术语"分离麻醉"。

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几十年来，调养抑郁症的最好药物疗法（如 SSRI，选拔性血清素再继承羁系剂）皆是基于抑郁症患者大脑缺少填塞的神经递质血清素这一理念。可是，险些同样长的时辰里，东谈主们一经自大地领路到，这种过于简便的表面是作假的。最近对抑郁症确切原因的研究在其他神经递质中找到了萍踪，并意志到大脑的符合性比科学家也曾瞎想的要强得多。

本期，耶鲁大学医学院的神经药理学家约翰 · 克里斯塔尔（John Krystal）分享了正在绝对改动神经病药物的神志健康研究的新发现。克里斯塔尔是耶鲁大学神经病学系主任，亦然耶鲁医学院的训诲。他同期如故耶鲁临床研究中心的搭伙主任，以及英敢于确立用于调养神志健康谢绝的致幻疗法的 Freedom Biosciences 公司的搭伙独创东谈主。他是乙醇中毒、创伤后应激谢绝、精神分裂症和抑郁症神经生物学界限的泰斗群众，尤其以研究氯胺酮调养抑郁症而闻明。

凭据宇宙卫生组织的数据，公共有 2.8 亿东谈主患有抑郁症。几十年来，慢性抑郁症患者被见知，他们的问题源于大脑中化学物资的失衡，高出是神经递质血清素的缺少。基于这一表面，许多东谈主被开了抗抑郁药物，即选拔性血清素再继承羁系剂（SSRIs），以矫正这种化学失衡。

这种表面已成为一种普遍说法。可是，从一运行就有研究者质疑血清素在抑郁症中的作用，尽管 SSRIs 如实能给许多东谈主带来显耀的缓解 [ 1 ] 。

研究标明，在患有慢性抑郁症的东谈主的大脑中，富含神经纤维的"白质"区域勾通较少。可是，形成这种互异的原因尚不自大。© Ralph T. Hutchins/Science Source

那么，若是慢性抑郁症的根源并非灾祸的大脑化学情状，那它的根柢原因是什么？若是 SSRIs 的表面基础是作假的，为什么它们又似乎灵验？而且，跟着咱们徐徐接近抑郁症的确切原因，是否可能找到更好的要领来调养其他疾病？

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斯蒂芬 · 斯托加茨：我很想深入了解你正在进行的一些研究，咱们也会谈到这些内容，但算作运行，我想咱们不错聊聊你提到的抑郁症化学失衡假说的配景。这一表面的基本前提和关系争议是什么？

约翰 · 克里斯塔尔：诚然。我认为你在先容中抒发得相当好，那即是神经病学有一种从灵验调养要领运行，反向推导机制的历史。然后假定这种简便的机制不错解释咱们对抑郁症的总共领路。对于 SSRIs 这样的抗抑郁药，其历史本体上不错追忆到 1957 年。

在那一年，一种叫三环抗抑郁药物（Tricyclic）初度被发现不错灵验调养抑郁症状。到了 20 世纪 60 年代，东谈主们发现这些药物通过阻断两种神经递质的再继承而阐扬作用：一种是血清素，另一种是去甲肾上腺素。化学失衡的宗旨部分源于试图寻找这些化学物资在大脑中的变化。

东谈主们假定，若是某种药物通过提升峻脑中的血清素和去甲肾上腺素水平来调养抑郁症，那么大脑和躯壳中这两个系和洽定存在某种荒谬，才使这些药物灵验。是以，他们运行寻找这些荒谬。而当你运行寻找某样东西时，每每会发现一些零碎的萍踪，一种肖似藏宝图的东西，示意血清素和去甲肾上腺素在某种进度上与抑郁症的生物学联系。

有好多迹象标明，血清素和去甲肾上腺素在某种进度上与抑郁症的生物学关系，但不是东谈主们在 70 年代所瞎想的那种简便神态。

此外，这种表面的形成也源于大夫向患者解释这些药物为何灵验的需求。因为当患者问"为什么我需要服用百忧解（Prozac）"时，我猜大夫们会说"咱们真的不知谈百忧解是如何起作用的"，"但它似乎灵验"，"若是你服用它，那你——敬佩我，它可能会对你有匡助"会好坏常难过的。

但从某种道理上说，这恰正是他们其时应该说的话。因为抑郁症与低血清素联系的不雅点被药物的作用神态给辩说了。这些药物在服用后一小时内就能提升血清素水平，换句话说，它们阻断了血清素的再继承。但常常情况下，你的抑郁症并不会因此立即好转。即使你填塞庆幸感到好转，也常常需要数周的时辰。而达到调养的峰值成果每每需要几个月。

因此，从一运行东谈主们就很自大，这些药物的疗效不是只是因为血清素或去甲肾上腺素水平低，而是因为它们跟着时辰的推移在大脑中产生了某些符合性变化，而这些变化才解释了它们的调养成果。至于这些符合性变化具体是什么，咱们仍在探索中。

是以，当东谈主们问，若是抑郁症不单是是血清素荒谬，为什么还要开 SSRIs？我认为谜底是，通过血清素和去甲肾上腺素，咱们不错提升峻脑的规复智商，以相悖压力和抑郁对大脑的不利影响。

对于大脑化学的一大误会是，大脑主要由去甲肾上腺素和血清素主导。本体上，去甲肾上腺素和血清素只占大脑突触的很小一部分。而大脑的主要信息高速公路，即占 90% 以上突触的神经细胞，使用另一种叫谷氨酸的化学物资来进行通讯。

斯：嗯，那我先打断一下。当您提到突触与血清素或谷氨酸联系时，让我阐发一下我的领路。我知谈神经细胞有一些从它们伸出来的纤维（轴突）。轴突结尾是突触，它勾通到其他神经细胞，对吧？这是一个勾通。我有点诧异您提到突触与某种特定的神经递质关系联。这是说，在一个突触上，它要么开释血清素，要么开释谷氨酸？咱们应该这样领路吗？一个突触对应一种神经递质类型？

克：好吧，故事比"一种神经递质对应一个神经细胞"复杂得多。这也曾是教条，但事实阐述，大脑比咱们瞎想的要复杂。

不外我会简化刻画，驳斥它们开释的主要神经递质。这些谷氨酸神经元的主要神经递质是谷氨酸；血清素神经元是血清素；GABA 神经元是 GABA。是以咱们不错按照这种商定来斟酌。

对于抑郁症研究历史中相当引东谈主细心的少量是，由于某些压力效应是通当年甲肾上腺素和血清素介导的，而抗抑郁药的作用机制至少部分波及去甲肾上腺素和血清素，因此咱们也曾假定抑郁症只是波及大脑中这一小部分的突触。

但跟着咱们对大脑功能的了解徐徐加深，发现大脑的主要信息高速公路——谷氨酸系统，以及转移谷氨酸的主要羁系机制——谷氨酸是高亢性递质，而另一种叫 GABA 的化学物资是大脑主要的羁系性递质——它们之间的均衡是大脑中紧迫的转移机制。

斯：好的。那么您能否进一步解释"羁系性"和"高亢性"这些主张？您提到这些想具体是什么好奇？

克：比如当你在想考——比如说，"克里斯塔尔现时在说什么？"——这个宗旨是由一个谷氨酸神经元或一群谷氨酸神经元投射到另一群谷氨酸神经元，再投射到其他谷氨酸神经元所生成的。

但这些神经元的举止本体上受到羁系性机制的严作风节，包括它们激活的强度和时机。大脑通过高亢性举止生成信息，而通过羁系性举止进行转移并使信息功能化。

若是莫得 GABA，大脑就像一个嘈杂的电视或收音机，你会听到总共的配景杂音，很难分别信号内容。而适合的高亢和羁系之间的均衡，能让咱们的大脑生成自大的信息信号。

这种信息可能是一个宗旨，但也可能是情怀的死心。因此，大脑的总共功能皆受到这种信号噪声特质的影响。而事实阐述，在抑郁症中，这些信号噪声特质在转移情怀、预期奖励、动机和谨慎力，以至顾忌的神经回路中受到毁伤。

因此，当东谈主们抑郁时，他们不会感到雅瞻念。表彰和动机回路会受到打扰。他们很难相聚谨慎力。他们还会出现其他症状，这些症状源于大脑中谨慎转移情怀的中心存在嘈杂的同样 [ 2 ] 。

当咱们研究抑郁症的分子生物学时，越来越发现这些变化相当复杂。它们部分着手于神经细胞病理自己的变化，导致这些神经细胞抒发的基因模式以各式神态发生了改动。这些变化发生在谷氨酸神经元中，也发生在 GABA 羁系性神经元中。

但这种情况也发生在其他类型的细胞中。有一种叫胶质细胞的细胞，支持神经功能。胶质细胞断根开释出来的谷氨酸，并确保游离的谷氨酸不会过多，从而幸免对神经细胞产生毒性作用。

还有一种与抑郁症生物学关系的细胞，叫作念小胶质细胞（Microglia）。小胶质细胞的名字听起来像是"细小的胶质细胞"，但这并不十足准确。

小胶质细胞（绿色）与神经元细胞（红色）。© wikipedia

小胶质细胞是大脑的免疫细胞。事实阐述，躯壳内一种叫作念炎症的流程——导致要津落索、激勉哮喘、可能升高血压的流程——在大脑中会激活小胶质细胞，激勉大脑中的炎症流程，这些流程会率性神经细胞的结构和功能，并加多患抑郁症的风险。

斯：嗯。

克：咱们对抑郁症生物学了解得越多，就越意志到抑郁症波及大脑中许多不同类型的细胞。它与通盘躯壳的疾病流程联系联。为什么饮食有匡助？为什么通顺有匡助？为什么充足的休眠有匡助？为什么总共这些故意于举座健康的举止对抑郁健康也有匡助？这是因为许多通顺促进躯壳健康的机制在大脑中也有肖似的阐扬。

斯：说得很好。这是一次相当启发性的斟酌，举例小胶质细胞，我以前从未别传过。我听过一些弄脏的说法，说慢性炎症可能会影响许多咱们传统上认为与炎症无关的疾病。究竟发生了什么，小胶质细胞是如何被苦恼的？

克：是以，小胶质细胞是我最近高出感兴味的一类脑细胞。

斯：啊哈！

克：各式压力激素会激活小胶质细胞，而小胶质细胞又开释出促炎物资，如细胞因子。但咱们对小胶质细胞的领路中有少量高出真谛：它们参与大脑的计帐责任。小胶质细胞就像其他类型的胶质细胞一样围绕在突触周围。它们不错保护突触，开释神经滋长因子，或者当它们被免疫激活时，不错排斥突触。

因此，咱们认为小胶质细胞在一定进度上参与了一项相对较新的发现。若是你不雅察中度至重度抑郁症患者，尤其是执续性抑郁症患者，并使用一种叫正电子辐射断层扫描（PET 扫描）的时间来测量大脑中某些卵白质的密度，咱们不错测量突触密度。这些抑郁症患者的大脑中某些部位的突触密度会减少，这标明这些突触正在被排斥 [ 3 ] 。

咱们从动物研究中了解了好多对于突触排斥的常识。在动物身上，严重的压力会导致大脑中的突触排斥，本体上还会修剪掉树突的整条分支 [ 4 ] 。

这一发现相当紧迫，因为它匡助咱们为解读一些基础神经科学发现提供了配景 [ 5 ] 。我的已故共事兼一又友罗纳德 · 杜曼（Ronald Duman）和另一位最近物化的共事乔治 · 阿贾贾尼安（George Aghajanian）的施行室提供了一些基本的神经科学发现 [ 6 ] 。他们研究了一种咱们曾用于调养抑郁症的药物——氯胺酮（ketamine）的成果。咱们不错稍后详实谈谈，但现时咱们有一些相当初步的 PET 扫描数据标明，单剂量氯胺酮不错在抑郁症患者中再行滋长这些突触 [ 7 ] 。

真谛的是，单剂量氯胺酮不会在健康东谈主体中加多突触密度。可是，单剂量氯胺酮大致使失去的突触再生。我心爱把这看作一种迹象，标明这种药物大致激活大脑内在的规复机制，以规复大脑的平时结构和功能。

斯：纪念起我小时候学生物的顾忌，那时还莫得东谈主领路这些，咱们被见知，大脑不是一种具有可塑性的、可改动的器官。是以，在听到氯胺酮大致在几分钟或几小时内运行促进突触再生——我听得没错吧？

克：没错。在 20 世纪 70 年代——也即是"旷古时期"——咱们并莫得填塞的器具来确切领路大脑的可塑性。这些形状的神经可塑性在 20 世纪七八十年代运行被研究出来。跟着新式基础神经科学成像时间的出现，咱们不错本体不雅察到树突棘滋长出来，并在这些所在形成突触勾通。

咱们意志到，大脑并不是静止不变的。它具有令东谈主难以置信的、弗成想议的可塑性。这激勉了一个相当基础的宗旨，那即是咱们不单是但愿通过欺诈神经可塑性来调养抑郁症，还有契机调养其他一些咱们尚未灵验调养的疾病。

斯：一提到"树突棘"，我想起曾在某处别传，当顾忌形成时，可能正是发生在树突层面的事情。

克：如实如斯。神经可塑性是顾忌存储的载体。而顾忌有好多种类型，对吧？比如，你牢记昨年夏天你去那边度假；你牢记如何弹奏《致爱丽丝》。这些不同类型的顾忌存储在大脑的不同回路中，有时使用不同的存储机制。这些机制如实是咱们想考某些调养要领如何起作用的中枢。

举例，创伤后应激谢绝是一种符合不良的顾忌。成瘾亦然一种符合不良的顾忌。咱们通过学习如何操控神经可塑性，岂论是故意如故无意，皆不错调养这些情况，包括神志调养，以及结合针对可塑性的调养和步履调养。

斯：让我回到氯胺酮的话题。确定有些听众别传过氯胺酮。不得不说，它算作街头毒品的名声不太好。我别传它在最灾祸的情况下被称为"约聚强暴药"。不外，我在准备斟酌时也了解到，在越南干戈中，氯胺酮有时被用作战场麻醉药，用于匡助严重受伤的士兵。岂论如何，请您给咱们讲讲氯胺酮的基本情况吧。

克：好的。显然，你对这方面作念了好多作业。如实，这种药物有迫害的可能性。氯胺酮是 1950 年代确立的一种更强效、作用更执久的药物的"求实后代"，叫作念苯环己哌啶（Phencyclidine），也被称为"天神尘"。氯胺酮是一种作用较弱、执续时辰相当短的药物，其功能是阻断大脑中一种谷氨酸受体。

换句话说，当谷氨酸被开释时，有许多不同的分子靶点不错袭取谷氨酸。而其中一种谷氨酸受体是 NMDA 亚型。事实阐述，NMDA 谷氨酸受体是大脑中启动神经可塑性的短处节点 [ 8 ] 。

令东谈主诧异的是，尽管氯胺酮在东谈主体内时会减少神经可塑性，它却能在服药后大致 24 小时内触发抑郁症患者增强神经可塑性的响应。因此，若是在服药 24 小时后进行默契步履疗法，你不错增强氯胺酮的调养成果。不错欺诈这个窗口期来促进调养规复。

氯胺酮在调养那些如坚忍性抑郁症患者时，有好多径直由药物触发的作用。举例，在抑郁症中，咱们不雅察到至少三种与谷氨酸突触关系的病理时局。一是突触被排斥，如前所述。二是突触功能下跌，遵守裁汰。三是由于胶质细胞受损等要素，开释的谷氨酸未被灵验处理。氯胺酮似乎能处分谷氨酸突触病理的这三种问题：再生突触、规复突触功能，以及抵偿谷氨酸受体过度刺激。

此外，还有契机将其与不同类型的神志调养相结合，在不同的调养阶段达成协同作用。因此，这种小小的药物看起来可能不仅对抑郁症灵验，还可能对成瘾、创伤后应激谢绝以及某些其他疾病灵验。

斯：我想这可能是提到您共同创立了一家探索氯胺酮的生物时间公司—— Freedom Biosciences 的好时机。您创办这家公司时，但愿达成什么贪图？

克：像好多事情一样，这亦然一个好意思好的不测。咱们一直相当感兴味于研究氯胺酮的作用机制。咱们认为，若是咱们大致深入了解氯胺酮如何影响大脑，那么这可能会指导咱们研发出比氯胺酮更灵验、作用时辰更长、反作用更少的药物。

斯：是以，您在研究氯胺酮是为了找到比它更好的药物？

克：是的。也许咱们应该转头一下历史。我的共事和我大致在 1990 年运行研究氯胺酮。1995 年，咱们初度在速即对照检会中将氯胺酮用于抑郁症患者，并发现了其快速抗抑郁作用。是以，咱们第一次公开展示氯胺酮研究远隔是在 1997 年，距今已有 25 年。而后，氯胺酮研究被咱们团队以及许多其他研究团队无为开展 [ 9 ] 。

Spravato 鼻喷雾剂。© Stella Center

强生公司确立了一种名为 S- 氯胺酮的氯胺酮版块，现时以 Spravato 的商品名销售。2019 年，S- 氯胺酮被好意思国食物和药品料理局（FDA）批准用于调养难治性抑郁症。这是 50 年来第一种在机制上具有翻新性的抗抑郁药。

这简直一个对该界限具有深刻道理的跨越，亦然一种显耀的新式调养要领。最初，它起效马上。与传统抗抑郁药需要数周技艺收效不同，好多东谈主在服用氯胺酮后 24 小时内就会有临床响应，以至是病情缓解。

斯：难以置信，太神奇了。

克：一般来说，大普遍抗抑郁调养对调养难治性抑郁症状的灵验率在 10%-20% 驾御。但氯胺酮的灵验率则在 50%-75% 之间，是以它是一种成果显耀更好的调养神态。

强生公司网罗的数据标明，一朝患者对氯胺酮产生响应，与传统抗抑郁药比较，氯胺酮能大致使抑郁症状复发的风险减少一半。换句话说，使用氯胺酮的患者一年内的复发率为 25%，而传统抗抑郁药的复发率则在 50%-75% 之间 [ 10 ] 。

经久使用 S- 氯胺酮能裁汰全因死一火率。也即是说，它将自裁率裁汰了大致 10 倍，而况还能进一步裁汰全因死一火率 [ 11 ] 。

抑郁症与通盘躯壳健康密切关系。它由全身性疾病（如炎症）激勉，而调养抑郁症则像通顺和饮食一样，有助于举座躯壳健康。这简直弗成想议的事情。咱们现时领有一种对抑郁症和举座健康皆有无为影响的翻新药物。

但这是咱们 25 年前驳斥的一个发现。而科学是一项永络续歇的流程。咱们经久不会说，"咱们处分了这个问题。咱们完成了。咱们不错回家了，咱们不错去度假了。"对吧？咱们不会这样作念，因为每次咱们得到一种进展时，它皆会激勉咱们想要追求的 100 个新问题。

斯：站在更高的视角来看，如今社会上有好多年青东谈主抑郁。咱们听到抑郁症发病率上涨的音书，我想知谈您对此有何看法？是否有高出的观点？

克：嗯，我认为，这个宇宙上有太多令东谈主不振的事情在发生。

斯：如实如斯。

克：比如好意思国的政事飘荡，咱们履历的种族问题，公共性的干戈。这些事情相适时东谈主不振失望。

咱们履历了新冠疫情的时期，许多家庭因失去亲东谈主或亲东谈主经久入院而遭遇了广宽影响。除此除外，由于疫情时间一又友圈和应答斟酌经久中断，这让咱们更容易受到今天宇宙上的各式问题的影响。

要知谈，即使是在最联想的情况下，作念青少年就一经很贫困了。履历这一切，对于许多东谈主来说真的难以承受。是以，青少年是一个高出受到冲击的群体。

斯：诚然。那么，让我换个节略的话题算作收尾。研究抑郁症对您个东谈主来说可能是一项千里重的责任，我想知谈是否有一些让您节略的事情，或是能为您的责任带来快乐的事情？

克：您这样说很故好奇。如实，与那些处于极点情怀困扰中的东谈主靠近靠近话，对调养师来说可能是一种苦难的体验。但调养师或精神科大夫是但愿的传递者。

是以，每当我与患者坐下来，我会瞎想他们会好转起来，并瞎想咱们将共同履历的调养旅途。对于氯胺酮，有一个无法量化、但我认为极其紧迫的点是，这种调养对好多东谈主来说相当灵验，这也让大夫和患者不会轻言烧毁。

在 1990 年代有一项研究标明，若是患者在调养的第一年莫得好转，那么在接下来的四年中好转的契机就很低。但现时情况一经不同了。咱们有灵验的调养要领。咱们有氯胺酮、有 S- 氯胺酮、有电痉挛调养、有新式的经颅磁刺激疗法。咱们很快将有用于抑郁症的裸盖菇素（psilocybin），可能还有用于创伤后应激谢绝的 MDMA。

这些皆是令东谈主饱读励和充满但愿的进展，匡助大夫和袭取调养的东谈主敬佩他们最终会康复。仅这少量自己即是一种改动运谈的跨越，亦然我每天皆合计饱读励东谈主心的所在。

斯：相当感谢。咱们今天与耶鲁大学神经病学家兼神经药理学家约翰 · 克里斯塔尔探讨了抑郁症的原因及潜在调养要领。约翰，再次感谢你的参与。

克：斯蒂芬，幸运之至。谢谢。

参考文件：

[ 1 ] www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/

[ 2 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3412149/

[ 3 ] jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-022-02492-0

[ 4 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8541743/

[ 5 ] www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2015.00521/full

[ 6 ] pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21907221/

[ 7 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9133063/

[ 8 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7325486/